Gentherapie voor myotone dystrofie - "We hebben goede stappen vooruit gemaakt."

“Myotone dystrofie is een erfelijke aandoening, waarbij de spieren steeds zwakker worden en moeilijk ontspannen.” Prof. dr. Baziel van Engelen, de neuroloog van deze onderzoeksgroep, geeft inzicht in de impact van myotone dystrofie op het lichaam. “Bij baby’s die met myotone dystrofie geboren worden, zie je dat de spieren niet goed genoeg zijn ontwikkeld, waardoor ze al snel ernstige (ademhalings)problemen krijgen. Maar er is ook een volwassen vorm van myotone dystrofie, waarbij de spieren wel eerst normaal gegroeid zijn, maar op latere leeftijd de afbraak begint. Dat we dringend iets voor deze mensen moeten doen, is wel duidelijk.”

Op zoek naar een manier om iets weg te krijgen

“Veel genetische aandoeningen geven problemen omdat er iets ontbreekt. Het lichaam maakt een bepaald eiwit niet meer aan. Dan kan je zoeken naar een manier om dat aan te vullen. Bij myotone dystrofie zit het anders”, vertelt dr. Rick Wansink. “De ziekte wordt veroorzaakt door een fout in een stukje DNA dat zich steeds herhaalt. Hoe langer deze herhaling, hoe ernstiger de ziekte is en hoe eerder symptomen van de ziekte optreden. We moeten dus niet zoeken naar een manier om iets aan te vullen, maar om iets weg te halen.”

De weg terugvinden

Prof. dr. Hans van Bokhoven vertelt: “Enkele jaren geleden is het in Nijmegen gelukt om met behulp van de ‘moleculaire schaar’ de DNA-fout te verwijderen uit spiercellen. De spiercellen bleken hierna geen kenmerken van de ziekte meer te vertonen. Deze kennis wilden we toepassen op spierstamcellen van een patiënt. Deze cellen worden in het laboratorium gerepareerd met de moleculaire schaar. Na de reparatie kunnen de gecorrigeerde stamcellen via de bloedvaten worden teruggegeven aan de patiënt. Deze spierstamcellen weten zelf de weg naar het aangedane weefsel te vinden, omdat deze plekken signalen afgeven dat het daar niet goed gaat. Het idee is dus dat we met de eigen cellen van de patiënt het spierweefsel kunnen herstellen.”

Gezond stukje terugplaatsen

Rick legt uit dat om de fout uit het DNA te knippen, de hele reeks eruit wordt geknipt, waardoor ook het oorspronkelijke stukje genetische informatie verdwijnt. Daarom hebben de onderzoekers onderzocht of het mogelijk was om na het knippen een gezond stukje terug te plaatsen. Rick: “In het laboratorium is het ons gelukt, maar dit bleek moeilijker dan verwacht. De vervangingsstrategie lijkt minder geschikt om als toekomstige therapie te kunnen dienen. Wel kunnen we op een hele efficiënte manier het ziekmakende stukje DNA verwijderen, waarna de cel zelf de twee uiteinden weer aan elkaar plakt. Het stuk dat we eruit hebben geknipt wordt netjes afgebroken, dat verdwijnt. We zijn dus in staat om in het lab cellen te creëren die in feite gezond zijn.”

Kan dat dan zomaar, een stukje DNA wegknippen? Wordt de functie die het weggeknipte stukje DNA had overgenomen door andere genen? Of is het eigenlijk een onbelangrijk stukje, een stukje dat we niet nodig hebben? “Voor zover we het nu hebben kunnen testen,” zegt Hans bedachtzaam, “lijkt het erop dat je dat stukje niet echt nodig hebt. Ik zeg dit met enige voorzichtigheid, want als geneticus weet ik dat de meeste stukjes DNA uiteindelijk toch een functie blijken te hebben. We doen daarom nog extra analyses om helemaal zeker te zijn dat dit kleine stukje gemist kan worden.”

De kracht van gezonde cellen

Hans vervolgt: “In ons laboratorium hebben we deze gezonde cellen samen gekweekt met de zieke cellen. We kiezen de omstandigheden dan op zo’n manier dat de cellen samensmelten tot lange spiervezels, net zoals bij de mens in het lichaam gebeurt zodra een spier beschadigd is. Later in de patiënt zal het namelijk belangrijk zijn dat de zieke spieren genezen, omdat gezonde cellen bijdragen aan het herstel, door ermee samen te smelten.

Hoeveel gezonde cellen zijn er eigenlijk nodig om een zieke spier beter te maken? Hans: “Dat was precies wat we ons afvroegen. Je zou de vraag ook anders kunnen stellen: ‘Welk deel van een spiervezel moet bestaan uit gezonde cellen?’ We waren blij verrast dat al bij relatief lage percentages van slechts 20% een verbetering optrad in de ziekteverschijnselen van de gekweekte spieren.

Op weg naar spierherstel

Tenslotte heeft het Nijmeegse team een eerste stap gemaakt met het onderzoeken of de gezond gemaakte menselijke cellen daadwerkelijk gebruikt kunnen worden. Hierdoor kunnen ze tevens bepalen of de cellen in staat zijn om nieuw spierweefsel te maken.

De eerste resultaten laten zien dat de getransplanteerde spierstamcellen voor langere tijd in het model voor de ziekte kunnen overleven, vertelt Rick. “En dat niet alleen – we hebben de cellen teruggevonden op plekken waar we ze graag willen zien, tussen de spiervezels, de plek die nodig is voor de vorming van nieuw spierweefsel. In de volgende serie experimenten zullen we variaties hierop testen, zoals de hoeveelheid geïnjecteerde cellen en de vereiste hersteltijd die nodig is na de injectie.”

Belangrijke boodschap

De onderzoekers Hans, Rick en Baziel benadrukken dat het ontwikkelen van een (gen)therapie een lange weg bewandelt. “Wij hebben goede stappen vooruit gemaakt, maar er is nog steeds een stuk af te leggen voordat we de eerste studies bij patiënten kunnen doen. Het noodzakelijke fundamentele onderzoek brengt namelijk altijd verrassingen met zich mee die tot vertraging leiden en daar hebben wij ook mee te maken gehad. Maar ondanks deze uitdagingen zijn we nog steeds goed op weg. Zonder de hulp van het Spierfonds zouden wij nooit zover gekomen zijn met dit en ander onderzoek gericht op de ontwikkeling van een therapie voor myotone dystrofie.”