Op weg naar een klinische trial voor de ziekte van Pompe

De ontwikkeling van gentherapie voor de ziekte van Pompe heeft zich in het laboratorium bewezen. Nu komt de vraag op: kunnen we al gaan testen bij mensen? Prof. dr. Pim Pijnappel legt uit dat er nog veel stappen doorlopen moeten worden om deze veelbelovende therapie van het laboratorium naar de patiënt te brengen. Het Erasmus MC, het Spierfonds en de startup LentiCure slaan daarvoor de handen ineen. Het belangrijkste doel: een vooruitstrevende en levensreddende gentherapie voor de ziekte van Pompe beschikbaar maken voor een maatschappelijk verantwoorde prijs.

Afbreken van glycogeen

Het lichaam slaat suikermoleculen, bekend als glucose, op in het lichaam. Dit heet dan niet meer glucose, maar glycogeen. Spieren slaan glycogeen op als snelle energiebron voor beweging en inspanning, terwijl de lever fungeert als suikeropslagplaats om de bloedsuikerspiegel stabiel te houden. Wanneer het lichaam energie nodig heeft, bijvoorbeeld tijdens inspanning, of tussen maaltijden door, wordt glycogeen afgebroken tot losse suikermoleculen (glucose).

De afbraak van glycogeen naar glucose kan plaatsvinden door het enzym zure alfaglucosidase (GAA). Dit enzym is defect bij de ziekte van Pompe. Zonder het vermogen om glycogeen effectief af te breken tot glucose, stapelt glycogeen op, wat effect heeft op verschillende delen van het lichaam. Vooral in de spiercellen zijn de effecten groot, de spieren gaan letterlijk kapot. En bij de meest ernstige vorm (klassiek infantiele vorm) zijn ook het hart en de hersenen aangedaan.

Prof. dr. Pim Pijnappel: “Het is belangrijk om onderzoek te doen naar gentherapie voor de ziekte van Pompe, omdat de bestaande enzymtherapie de ziekte kan vertragen maar niet kan stoppen, en omdat niet alle patiënten er even goed op reageren. Daarnaast worden bij enzymtherapie de hersenen niet bereikt, waardoor deze in de klassiek infantiele vorm van de ziekte helemaal niet worden behandeld.”

Een fabriek in het lichaam

Hoe komt het nou dat die enzymen defect zijn? We vroegen het aan Pim: “Dat komt door een fout in het DNA. Daardoor wordt het enzym niet of onvoldoende aangemaakt. Maar als je het ontbrekende enzym aan cellen geeft, kunnen ze het opnemen. Dat is heel simpel gezegd het principe dat we ook toepassen in de gentherapie.”

Pim vervolgt: “Met de gentherapie zorgen we ervoor dat er een fabriek in het lichaam ontstaat die dit ontbrekende enzym gaat produceren. We gebruiken daarvoor beenmergstamcellen van de patiënt zelf. Deze stamcellen zijn verantwoordelijk voor het maken van bloedcellen – dat doen ze continu, je hele leven lang. De stamcellen passen we aan in het laboratorium zodat ze het GAA enzym gaan produceren, continu en naar verwachting het gehele leven van de patiënt. Hiervoor gebruiken we aangepaste virussen. De virussen die we gebruiken hebben de unieke eigenschap dat ze in staat zijn om een gen in het DNA te plaatsen; dat doen ze van nature. We hebben de virussen onschadelijk gemaakt (zodat je er niet meer ziek van wordt), maar deze unieke eigenschap behouden en daar maken we nu gebruik van.”

“De virussen worden door de cellen opgenomen en bouwen het gen in het DNA in. Zo hebben de stamcellen nu het gen dat het enzym aanmaakt. We geven vervolgens deze aangepaste stamcellen terug aan de patiënt. De stamcellen kunnen dit enzym gaan produceren en uitscheiden, waardoor alle weefsels, inclusief de hersenen, worden bereikt en gecorrigeerd. Omdat de stamcellen van de patiënt zelf zijn is er geen donor nodig (zoals bij een klassieke beenmergtransplantatie) en worden ze niet afgestoten.”

Prof. dr. Pim Pijnappel: “Ik geloof in gentherapie voor de ziekte van Pompe omdat de preklinische resultaten zeer goed zijn, in combinatie met het feit dat de therapie zich al heeft bewezen voor andere ziekten (waarvan gentherapie voor MLD nu beschikbaar is) die hetzelfde werkingsmechanisme heeft.”

Belangrijke stappen

De ontwikkeling van de gentherapie voor de ziekte van Pompe heeft zich in het laboratorium inmiddels bewezen: in cellen en modellen leidt de behandeling tot volledig herstel van de spierziekte. Kunnen we al gaan testen bij mensen?

“Gentherapie betreft een eenmalige behandeling. Zodra een patiënt deelneemt aan de trial, wordt de patiënt daadwerkelijk behandeld,” legt Pim uit. “Voor het zover is, moeten er nog belangrijke stappen worden doorlopen om goedkeuring te krijgen.”

Te beginnen met de regelgeving. Het verkrijgen van goedkeuring om een nieuw product op de markt te brengen duurt lang. Dit komt omdat verschillende organisaties en commissies bij het proces betrokken zijn, en elk van hen heeft zijn eigen eisen en beoordelingen. Dit betekent dat de onderzoekers met verschillende partijen moeten overleggen, aan hun specifieke regels moeten voldoen, en soms extra informatie moeten aanleveren of aanpassingen moeten doen om de goedkeuring te verkrijgen.

Op weg naar het uiteindelijke product

De behaalde laboratoriumresultaten moeten opnieuw en herhaaldelijk worden getest om te bevestigen dat het uiteindelijke product dat bedoeld is voor patiënten inderdaad werkt zoals verwacht. Dat doen de onderzoekers nu ook in menselijke cellen. Pim vertelt dat het cruciaal is om een goede balans te vinden tussen veiligheid en effectiviteit. “Elke gentherapie brengt bepaalde risico’s met zich mee, die kunnen variëren afhankelijk van het type gentherapie. Deze risico’s willen we zo klein mogelijk houden door een zorgvuldige afweging te maken tussen de werkzaamheid van de therapie en de mogelijke bijwerkingen.” Deze en andere zorgvuldige afwegingen leiden uiteindelijk tot de cruciale stap: de keuze voor het uiteindelijke product dat bij patiënten gebruikt zal worden.

Het ontwerp van de klinische studie is daarbij essentieel voor het succes van de therapie. In het Erasmus MC analyseren ze daarom nauwkeurig de al beschikbare data en bepalen we welke veranderingen we door de therapie verwachten te zien. Pim vervolgt: “We moeten rekening houden met de natuurlijke ontwikkeling van de ziekte, verschillende uitkomstmaten en de variabele factoren zoals groei bij kinderen, wat het proces nog complexer maakt. Het is belangrijk om te bepalen welke patiënten we testen en welke uitkomstmaten we gebruiken om het effect van de gentherapie te meten.”

Dit zijn menselijke mini-spieren gemaakt in het laboratorium. De langgerekte spiervezels in groen, in rood de zenuwcellen die de spieren aansturen, en in wit de verbinding tussen de spieren en de zenuwen.

Torenhoge prijzen

Aan het eind van het onderzoek hopen de onderzoekers dat de gentherapie succesvol is getest in patiënten, zodat deze kan worden klaargemaakt voor de markt en beschikbaar komt voor alle patiënten. “Wat we zien is dat veel therapieën die in de academie zijn ontworpen, uiteindelijk door de farmaceutische industrie verder worden ontwikkeld en voor torenhoge prijzen op de markt komen. Dat heeft consequenties voor de beschikbaarheid. Ik zie het dan ook als onze verantwoordelijkheid om te zorgen dat de behandelingen die we ontwikkelen, zoals gentherapie voor de ziekte van Pompe, ook bij de patiënt terecht komen. Wij willen, met de oprichting van ons bedrijf LentiCure, laten zien dat het anders kan. LentiCure werkt aan een dubbele innovatie; we ontwikkelen een hoopvolle vooruitstrevende gentherapie, die we via een niet-commerciële route voor een transparante prijs naar de markt brengen”, aldus Pim. “Hiermee willen we ook de weg vrijmaken voor de ontwikkeling van veel meer gentherapieën voor zeldzame ziekten, want het platform dat we gebruiken is geschikt voor vele andere zieken. In het laboratorium hebben we daarvoor al zeer goede resultaten.”