Gentherapie inzetten om de productie van het eiwit DUX4 te stoppen bij FSHD

Prof. dr. ir. Silvère van der Maarel doet al jaren onderzoek naar de spierziekte FSHD, waarbij hij benadrukt: “Het Prinses Beatrix Spierfonds is al sinds mensenheugenis dé stabiele factor in ons onderzoek. Zonder dit fonds zouden we niet de continuïteit hebben kunnen bereiken die nodig is om echt verder te komen met het onderzoek.”  

Onder zijn leiding ontdekten het onderzoeksteam rond 2010 dat bij mensen met FSHD het eiwit DUX4 in de spieren voorkomt, wat daar niet thuishoort. We vroegen Silvère hoe DUX4 terechtkomt in de spieren. “Bij mensen met FSHD komt het eiwit DUX4 in de spieren terecht door een fout in hun DNA. Normaal gesproken zit het DUX4-gen, wat het recept vormt voor het maken van het DUX4-eiwit, veilig opgesloten en is het inactief in spierweefsel. Maar door deze DNA-verandering wordt het gen plotseling actief. Hierdoor wordt het DUX4-eiwit in de spieren aangemaakt, wat daar niet thuishoort en schade veroorzaakt. Dit leidt uiteindelijk tot spierzwakte en andere problemen.” 

Wat bijzonder is, is dat DUX4 maar in een klein aantal spierkernen tegelijkertijd in een spier geproduceerd wordt. Silvère laat dat in onderstaande afbeelding zien. “Spiercellen (in rood) bevatten altijd meerdere celkernen, die blauw zijn gemarkeerd. Als je goed kijkt zie je de aanwezigheid van DUX4, aangeduid in groen. Dit laat zien dat DUX4 slechts in een klein aantal celkernen voorkomt.” 

Er zijn verschillende soorten gentherapieën voor FSHD in ontwikkeling. Onderzoekers in het buitenland werken aan een therapie die DUX4 als het ware verbergt, zodat het niet meer afgelezen kan worden. Anderen ontwikkelen een therapie waarbij het afgelezen DUX4 recept (RNA), dat dient als tussenstap bij de aanmaak van eiwitten, vernietigd wordt. Silvère geeft aan dat dat andere strategieën zijn dan die van zijn onderzoeksgroep. 

Silvère vervolgt: “Met onze vorm van gentherapie voorkomen we dat het DUX4-gen kan worden afgelezen van het DNA en daardoor wordt de productie van het DUX4-eiwit voorkomen. Het is als het ware wanneer je de laatste letter van een woord weghaalt waardoor het woord onleesbaar wordt.” 

Silvère legt uit hoe ze dat doen: “We gebruiken een speciale techniek, een zogenaamde base editor, om heel precies in het DUX4-DNA een verandering aan te brengen. Deze verandering zorgt ervoor dat het DUX4-ewit niet langer stabiel wordt geproduceerd. Het DNA bevat namelijk een ‘recept’ voor het maken van eiwitten, zo ook voor het eiwit DUX4. Door het DNA te veranderen, zorgen we ervoor dat het ‘DUX4 recept’ niet meer kan worden gebruikt om DUX4-eiwit te maken.” 

De onderzoekers hebben bewezen dat ze deze ingreep in het laboratorium met succes uit kunnen voeren in spiercellen die ze van patiënten krijgen.  

“We hebben afgelopen jaar vooral aan efficiëntie van de gentherapie gewerkt en zijn daar veel beter in geworden. De grote uitdaging bij erfelijke spierziekten is dat je alle (of ten minste de meeste) spiercellen moet bereiken en dat zijn er heel veel! Waar we voorheen in een minderheid van spiercellen in een kweekbakje konden aantonen dat de gentherapie werkte, zien we dat nu in een ruime meerderheid van cellen.”  

“Bovendien wilden we weten of de therapie werkt voor alle vormen van FSHD (FSHD type 1 en type 2). Daarom hebben we de therapie in spiercelkweken van een groter aantal patiënten getest en de resultaten zien er veelbelovend uit, hoewel we wel verschillen zien tussen patiënten.” 

De onderzoekers staan nu voor een spannende uitdaging: ze willen de werking van hun bevindingen in spiercelkweken vertalen naar het menselijk lichaam. Dit gaan ze uitvoerig testen in het laboratorium. 

We vroegen Silvère naar zijn verwachtingen aan het einde van het onderzoek. Zijn antwoord: “Ik hoop dat we in het laboratorium hebben aangetoond dat de gentherapie veilig werkt in een representatief model voor FSHD. Dit zal een belangrijke mijlpaal zijn voor de verdere doorontwikkeling.”